在癌癥免疫治療的大時代，CD8和CD4陽性T細胞的地位差異著實有點大，相比直接沖在前線，用細胞毒性效應抗癌的CD8陽性T細胞，一部分CD4陽性T細胞的免疫抑制效應，著實顯得有點“拖后腿”。
不過近年來的基礎研究也顯示，CD4陽性T細胞中同樣有能殺傷癌細胞的亞群，而且它們的主要目標還是低表達MHC-I類抗原、具有一定免疫逃逸能力的癌細胞，這類CD4陽性T細胞就以此與CD8陽性T細胞實現了互補。
(相關資料圖)
登上《自然》的一項最新重磅研究，又揭示了CD4陽性T細胞的最新抗癌機制：德國馬格德堡大學的研究團隊發(fā)現，位于腫瘤邊緣部位的CD4陽性T細胞，可以通過與特定抗原提呈細胞的相互作用，“遠程控制”具有免疫逃逸能力的癌細胞，因炎癥性死亡（Inflammatory Cell Death）喪命！
而介導這種殺傷作用，只需要很少量的特定亞群CD4陽性T細胞（CD4+1型輔助性T細胞）就夠了，效果比使用大量的CD8陽性T細胞還要好，這將為基于CD4陽性T細胞的細胞免疫療法開發(fā)，提供全新的探索思路[1]。
論文首頁截圖
為了單獨評估CD4陽性T細胞的抗癌戰(zhàn)斗力，德國研究者們首先構建了能夠直接對比CD4和CD8陽性T細胞的過繼性細胞療法（ACT）小鼠模型，發(fā)現CD4陽性T細胞雖然擴增不多，只占小鼠體內免疫細胞總數的1%（轉移進小鼠體內7天時），但足以清除植入的黑色素瘤，和CD8陽性T細胞ACT的效果相當。
而且研究選用的是B16黑色素瘤細胞系，缺乏可被CD4陽性T細胞直接識別的MHC-II類分子表達，據此研究者們推測，CD4陽性T細胞可能是借助樹突狀細胞等抗原呈遞細胞，間接識別并殺傷癌細胞，實驗也驗證了這一猜想，并且清除CD8陽性T細胞或NK細胞，并不影響CD4陽性T細胞的殺傷力。
在進一步分析腫瘤浸潤T細胞的空間分布時，研究者們觀察到了有趣的一幕：能殺傷腫瘤的CD4陽性T細胞，基本只在腫瘤的邊界即浸潤切緣（Invasive Margin）處有少量分布，并與抗原提呈細胞相互作用，而且CD4陽性T細胞是“安營扎寨”的，不會像CD8陽性T細胞一樣深入腫瘤、到處游蕩。
CD4陽性T細胞（綠色）幾乎只存在于浸潤切緣處，分布與CD8陽性T細胞（紅色）完全不同
從這些發(fā)現來看，CD4陽性T細胞不直接識別、也不直接殺傷癌細胞，那么它們是怎么四兩撥千斤，有效清除腫瘤的呢？研究者們分析了以CD4陽性T細胞作為ACT后，腫瘤浸潤免疫細胞的基因表達變化情況，發(fā)現與干擾素應答有關的基因表達顯著上調，響應的免疫細胞則主要是單核-巨噬細胞網絡。
雙光子顯微鏡下的CD4陽性T細胞（綠色）與單核細胞（褐色）
進一步分析顯示，CD4陽性T細胞激活的抗腫瘤免疫應答，類似1型輔助性T細胞介導、對抗外來病原體的免疫應答：在CD4陽性T細胞和體內固有免疫刺激的共同作用下，未成熟的單核細胞響應干擾素信號，被招募到腫瘤微環(huán)境內。
單核細胞首先會轉變?yōu)橛行┘毎男硇?，然后在CD4陽性T細胞的指揮下，這些效應型單核細胞會釋放一氧化氮，誘導癌細胞發(fā)生炎癥性細胞死亡，從而使CD8陽性T細胞束手無策的腫瘤被成功清除。
作用機制總結
研究者們在論文中表示，目前基于CD4陽性T細胞的ACT治療已經初獲成功，而本次研究揭示的CD4陽性T細胞作用機制，有望在未來指導更高效的細胞免疫療法設計，并且攻克一些治療難度較大的腫瘤，期待它們的表現吧~
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