近日，武漢大學(xué)教授發(fā)展了 Cu- 手性噁唑啉不對(duì)稱催化體系，實(shí)現(xiàn)了一系列的氧親核試劑和氮親核試劑的不對(duì)稱烷基化，并能合成廣泛的手性醚類和胺類化合物。
圖 | 陳才友（來源：）
(資料圖)
該體系可能的催化機(jī)制如下圖所示，Cu（I）/雙噁唑啉催化劑與親電試劑發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移后，會(huì)生成烷基自由基和 Cu（II）物種。
隨后，Cu（II）物種與親核試劑發(fā)生配體交換生成 Cu（II）/Nu 物種，Cu（II）/Nu 物種捕獲自由基后即可生成手性產(chǎn)物。
此外，Cu（I）/雙噁唑啉催化劑也可與氮雜丙啶酮作用生成手性產(chǎn)物。據(jù)介紹，催化體系中的產(chǎn)物的手性，是由手性的雙噁唑啉配體調(diào)控的，而Cu（III）的還原消除過程也是確定產(chǎn)物手性的步驟。
（來源：資料圖）
自 1850 年 Williamson 反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)以來，它便成為構(gòu)建 C-O 鍵最直接的方法之一。然而，Williamson 反應(yīng)有著很大的局限性，不能適用于二級(jí)以上的親電試劑等含有大位阻的反應(yīng)底物，同時(shí)也不無法用于手性 C-O 鍵的構(gòu)建。因此，不對(duì)稱 Williamson 反應(yīng)依舊頗具挑戰(zhàn)性。
而等人通過引入 Cu/ 手性噁唑啉催化劑，成功實(shí)現(xiàn)了不對(duì)稱 C-O 成鍵反應(yīng)合成手性醚，同時(shí)也實(shí)現(xiàn)了通過 C-N 成鍵反應(yīng)合成手性胺類化合物，解決了 Williamson 反應(yīng)底物的局限性、以及不能實(shí)現(xiàn)手性控制的難題。此外，也解決了未保護(hù)烷基胺的不對(duì)稱烷基化難題。
他們還發(fā)展了一種高效的催化體系，能夠?qū)崿F(xiàn)挑戰(zhàn)性的氧親核試劑和氮親核試劑的立體匯聚烷基化反應(yīng)，借此可以合成廣泛的手性醚類和胺類化合物。
雖然通過親電試劑和氧親核試劑的 SN2 反應(yīng)合成醚類化合物，已經(jīng)在有機(jī)合成中被廣發(fā)使用，但是其底物適用性存在局限，并且關(guān)于它的不對(duì)稱轉(zhuǎn)化幾乎沒有任何報(bào)道。
而本次的催化體系可以采用廉價(jià)金屬 Cu、以及商業(yè)可得的手性雙噁唑啉配體，在解決 Williamson 反應(yīng)（SN2）底物局限性的同時(shí)，解決反應(yīng)的對(duì)映選擇性控制問題。
此外，該體系具有廣泛的官能團(tuán)兼容性，同時(shí)具備易于放大的特點(diǎn)。對(duì)于手性的醇類化合物來說，最終控制產(chǎn)物的手性構(gòu)型是手性催化劑而非手性的醇類底物，這讓該反應(yīng)體系可以很好地兼容結(jié)構(gòu)多樣的生物活性分子、以及手性藥物等。
更為關(guān)鍵的是，雖然反應(yīng)的背景反應(yīng)非常嚴(yán)重，但是反應(yīng)最終得到的手性產(chǎn)物的對(duì)映體過量值仍然很高。
通過相關(guān)的機(jī)理實(shí)驗(yàn)比如關(guān)鍵催化中間體的分離與表征、動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)、電子順磁共振定量實(shí)驗(yàn)、自由基鐘實(shí)驗(yàn)和密度泛函理論計(jì)算等，他們對(duì)可能的反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了更為詳細(xì)的闡述。
據(jù)了解，此次發(fā)展的 Cu/ 手性噁唑啉催化劑，不僅能實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱 C-O 成鍵反應(yīng)，還能高效實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱 C-N 成鍵反應(yīng)，其中包括挑戰(zhàn)性的苯胺、以及未保護(hù)的烷基胺與烷基親電試劑的 C-N 成鍵反應(yīng)。
表示，該體系能用于合成廣泛的手性烷基醚和胺類化合物，其中包括直接合成 IMPDH 抑制劑和手性除草劑萘普草，潛在應(yīng)用包括合成一些手性生物活性分子和手性農(nóng)藥。
此外，該體系使用廉價(jià)的金屬銅作為催化劑，并使用廉價(jià)的商業(yè)可得的手性雙噁唑啉配體，故有望為手性胺類和醚類化合物的高效合成打開快速發(fā)展的大門。
日前，相關(guān)論文以《銅催化氧親核試劑的立體匯聚烷基化》（）為題發(fā)在 Nature上，是第一作者，美國加州理工學(xué)院的格雷戈里·C·傅（）教授擔(dān)任通訊作者。
圖 | 相關(guān)論文（來源：Nature）
那么在實(shí)際應(yīng)用中，這類銅催化劑的效率、產(chǎn)率、以及可以縮短的反應(yīng)路徑分別如何？
據(jù)介紹，在 Cu/ 手性雙噁唑啉配體催化體系中，催化劑的用量一般為 10mol%，從而讓反應(yīng)能被高效地放大。在該催化體系中，反應(yīng)收率大于 99%、對(duì)映體過量值達(dá)到 99%。
對(duì)于傳統(tǒng)的 Williamson 反應(yīng)合成手性醚類化合物來說，需要使用手性醇為原料。一般來說，制備手性醇類化合物需要額外的反應(yīng)步驟。而此次發(fā)展的催化體系，以易于得到的消旋型烷基鹵代物為原料，借此可以直接制備手性的醚類和胺類化合物。
在本次研究中，難點(diǎn)之一在于催化體系的搭建。不對(duì)稱 C-O 成鍵反應(yīng)可謂極具挑戰(zhàn)性，構(gòu)建手性 C-O 鍵的關(guān)鍵在于打造高效的不對(duì)稱催化體系。
研究中，該團(tuán)隊(duì)選擇 alpha- 溴代二級(jí)酰胺作為親電試劑。期間，他們嘗試了多達(dá) 100 種配體，最終找到橋連碳上未取代的手性噁唑啉配體作為最優(yōu)配體，并實(shí)現(xiàn)了如下效果：既能高效地實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱 C-O 成鍵，也能高效地實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱 C-N 成鍵。
該研究的另一個(gè)挑戰(zhàn)在于反應(yīng)機(jī)理的探索。課題組發(fā)現(xiàn)本次催化體系的背景反應(yīng)非常嚴(yán)重，消旋化的背景反應(yīng)的反應(yīng)速率達(dá)到不對(duì)稱催化反應(yīng)速率的近四分之一。然而，他們?nèi)砸詷O高的對(duì)映選擇性（高達(dá) 99%）得到了目標(biāo)產(chǎn)物。
在很長一段時(shí)間內(nèi)，研究人員始終無法理解這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果。經(jīng)過不斷的探索，通過動(dòng)力學(xué)機(jī)理研究實(shí)驗(yàn)他們發(fā)現(xiàn)：背景反應(yīng)是由鄰基參與效應(yīng)促進(jìn)的，這會(huì)經(jīng)歷氮丙啶酮中間體過程。而催化劑能快速與氮丙啶酮中間體反應(yīng)轉(zhuǎn)化成手性產(chǎn)物，因此雖然背景反應(yīng)很嚴(yán)重，但是反應(yīng)的對(duì)映選擇性仍然很好。
此外，通過親核試劑和親電試劑直接以不對(duì)稱偶聯(lián)的方式，合成手性醚類化合物也是一個(gè)挑戰(zhàn)性難題。自 Williamson 反應(yīng)被發(fā)現(xiàn)以來，對(duì)映選擇性的難題一直未得到很好的解決。因此需要獨(dú)辟蹊徑、不斷嘗試，才能提出有效的解決途徑。
說：“在反應(yīng)初期，我們的研究開展得極其困難，手性 Williamson 反應(yīng)的報(bào)道幾乎沒有，從文獻(xiàn)中找尋思路幾乎不可能。為此我們只能基于對(duì)不對(duì)稱 C-O 鍵偶聯(lián)的理解，通過嘗試多種手性配體，來搭建一種有效的催化體系?！?/p>
最終，他們終于找到了橋連碳原子上不帶取代基的手性雙噁唑啉配體作為最優(yōu)配體。“找到這一催化體系之后我們非常激動(dòng)，我的博后導(dǎo)師 甚至連續(xù)兩次在組會(huì)上評(píng)價(jià)這一發(fā)現(xiàn)是‘excellent results’，并單獨(dú)發(fā)郵件鼓勵(lì)我‘You’ve been doing excellent in your various projects’”說。
另據(jù)悉，2021 年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了研究不對(duì)稱催化的三位科學(xué)家。那么，光催化在有機(jī)合成領(lǐng)域的應(yīng)用前景到底如何？
表示，傳統(tǒng)反應(yīng)需要使用比較苛刻的條件比如高溫高壓等，原因之一是在反應(yīng)中需要克服較高的活化能。
太陽能作為一種取之不盡用之不竭的能源，如果能將光能取代傳統(tǒng)的熱能，則會(huì)擁有更加廣闊的應(yīng)用前景。
在光反應(yīng)條件下，光能作為反應(yīng)的能量來源，可以將較低能量的反應(yīng)物種激發(fā)到較高能態(tài)，這讓反應(yīng)所需克服的活化能大大降低。因此，許多光催化的反應(yīng)往往能在較為溫和的反應(yīng)條件下進(jìn)行。
相比傳統(tǒng)的熱反應(yīng)，由于光催化的反應(yīng)條件較為溫和，因此可以實(shí)現(xiàn)更加廣泛的官能團(tuán)兼容性。此外，在光的激發(fā)之下，激發(fā)態(tài)的反應(yīng)物種有望實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)熱反應(yīng)無法實(shí)現(xiàn)的新型轉(zhuǎn)化。
“基于以上分析，光催化在有機(jī)合成中將具有廣闊的應(yīng)用前景，一些做出關(guān)鍵研究成果的科學(xué)家很有可能被授予諾貝爾獎(jiǎng)?！闭f。
而在完成博后研究之后，也已加入母校武漢大學(xué)工作任職。他說：“我本科和博士在武大學(xué)習(xí)了九年，對(duì)母校有著很深的情感。我在美國求學(xué)的 5 年里，最難以忘懷的就是武漢大學(xué)的珞珈山和東湖水。此外，武大化學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的重視和大力支持，也是我回來的原因之一。在我拿到去國外從事博后研究的 offer 時(shí)，學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)就跟我講學(xué)成歸來以后，要繼續(xù)回到母校做貢獻(xiàn)?！?/p>
如今，在武大獨(dú)立成組之后，將基于催化劑開發(fā)導(dǎo)向的光促進(jìn)廉價(jià)金屬，并將研究稀土金屬的不對(duì)稱催化。他說：“希望能將自己發(fā)展的新型手性催化劑用在手性藥物的合成中，從而將科學(xué)研究真正用于實(shí)際生產(chǎn)、造福社會(huì)?！?/p>參考資料： 1.Chen, C., Peters, J.C. & Fu, G.C. Photoinduced copper-catalysed asymmetric amidation via ligand cooperativity. Nature596, 250–256 （2021）. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03730-w 運(yùn)營/排版：何晨龍
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